广东盐酸格拉司琼的药理毒理及药代动力学

【药理毒理】

药理作用

广东盐酸格拉司琼是一种高选择性的5-HT3受体拮抗剂 ，通过拮抗中枢化学感受区及外周迷走神经末梢的5-HT3受体 ，抑制恶心 、呕吐的发生 。广东盐酸格拉司琼选择性高 ，无锥体外系反应 、过度镇静等副作用 。

毒理研究

急性毒性 ：小鼠和大鼠单次静脉注射广东盐酸格拉司琼的半数致死剂量(LD50)分别为17～25 mg/kg和14～16 mg/kg 。亚急性与慢性毒性试验 ：大鼠连续静脉注射广东盐酸格拉司琼28日或13周的最大耐受剂量分别为3.0 mg/kg 、0.5 mg/kg;犬连续静脉注射广东盐酸格拉司琼28日或13周的最大耐受剂量分别为0.3 mg/kg 、0.5 mg/kg ，犬静脉注射广东盐酸格拉司琼3 mg/kg时肝功能轻度损害 ，但未发现组织学改变 。

生殖毒性 ：大鼠和兔分别静脉注射广东盐酸格拉司琼9 mg/kg/天和3 mg/kg/天 ，均未发现对妊娠有影响 。广东盐酸格拉司琼对哺乳动物细胞没有致突变作用 。

致癌试验 ：大鼠和小鼠50 mg/kg/天连用59周 ，肝细胞癌和肝腺瘤发生率上升 。

【药代动力学】

广东盐酸格拉司琼口服吸收迅速与完全 ，绝对生物利用度约为90% 。分布广泛 ，分布容积为174～258 L ，在癌症患者中为154～231 L(按70 kg体重计) ，血浆蛋白结合率约为65% 。健康志愿者血浆消除半衰期为3～6小时 ，癌症患者的消除半衰期显著延长为9.8～11.6小时 。健康志愿者口服广东盐酸格拉司琼 ，约11%的药量在48小时内以原形药形式从尿中排泄 ，其余的部分以代谢物形式排泄 ，在尿中和粪中的排泄率分别为48%和38% 。广东盐酸格拉司琼的代谢由肝微粒体P-450 3A介导 ，主要代谢途径为N-去甲基化及芳香环氧化后再形成结合产物 。

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